医学大成果:治疗肺癌用吉非替尼能大大推迟复发时间

一线现场

研究发现：
     
        手术后用吉非替尼（又名“易瑞沙”）代替化疗能使得患者中位无瘤生存期从18个月延长至28.7个月！


        但只针对满足了特定条件的肺癌患者才有如此显著的改善。根据试验结果，发生了淋巴结转移的中期EGFR突变肺癌患者，完全可以使用易瑞沙来代替术后化疗！值得注意的是，发生了更多淋巴转移（N2期）的患者，甚至比少量淋巴转移（N1期）的患者获益更明显。


       日本也启动了类似的大型三期临床研究，如果日本的研究结果发表了跟我们的结论是一样，就能最终真正地改变临床实践、改写国际治疗指南。这是因为，一个新的治疗方法被国际接受，往往需要两个三期研究来互相确证。


以下正文


        作为著名的肺癌靶向药物，吉非替尼（又名“易瑞沙”）一直是发生了EGFR突变的非小细胞肺癌患者的“救命药”，但这种药目前只用于无法手术的晚期患者。


        11月22日，世界顶级医学杂志《柳叶刀·肿瘤》在线发表了一项大型三期临床研究的重磅成果，该成果由我国肺癌界领军人物、广东省人民医院终身主任吴一龙牵头。


        发生了淋巴转移的EGFR突变肺癌患者，手术后用易瑞沙代替化疗能使得患者中位无瘤生存期从18个月延长至28.7个月！这一发现，将改变中国肺癌患者的临床治疗指南。



        患者的中位无瘤生存期延长了10.7个月，“可以说，这一成果是开辟了肺癌治疗的新天地。”吴一龙说。


       过去的十几年间，易瑞沙等EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）药物在治疗EGFR突变的非小细胞肺癌上取得了巨大成功。但这一类药物此前都只用在失去了手术机会的晚期病人身上。

        然而，对于可手术的EGFR突变非小细胞肺癌患者，手术后化疗不仅要忍受严重的毒副作用，获益也十分有限。研究者们不禁想知道：如果用易瑞沙来代替术后化疗，能否安全有效？如果有效，对哪些患者来说性价比最高？

        广东省肺癌研究所副所长钟文昭是该项研究的主要作者之一。他介绍，这项被称为“ADJUVANT（意为“辅助”）”的研究于2011年启动，共历时8年，联合了湖南省肿瘤医院等全国22家中心共同参加，最终共筛选出222名患者入组。

        入组患者被随机分为吉非替尼组与化疗组：111名患者持续服用吉非替尼两年，111名患者接受标准的化疗治疗4个周期。为保证结果的可对比性，两组患者的女性比例与吸烟比例均保持了平衡。

        最终研究结果显示，吉非替尼组与化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月与18.0个月，吉非替尼显著延长了患者的中位无瘤生存期达10.7个月，复发和死亡风险降低了40%。在安全性方面，吉非替尼组也表现不俗，重度及以上的不良事件发生率（12.3%）显著低于化疗组（48.3%），患者未发生间质性肺炎，生活质量也显著优于化疗组。而且，相比于化疗，患者对服用吉非替尼的依从性更好，约70%的患者接受吉非替尼治疗超过1.5年。

       哪些肺癌患者适合这一新的治疗方案？

        然而，并不是所有的肺癌患者都可以为这一结果而欢欣鼓舞。新的治疗方案，只针对满足了特定条件的肺癌患者才有如此显著的改善。钟文昭介绍，其实之前也有不少研究进行了类似的探索，试图找出EGFR-TKI药物作为辅助治疗用药，在早中期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。然而，这些研究没能强有力地证明这样的治疗方案能明显改善早中期肺癌患者的生存。他表示，这些研究失败的主要原因，是限于当时的认知，没有筛选患者是否有EGFR突变。要知道，EGFR-TKI类药物是专门针对EGFR突变的抑制剂，只对有EGFR突变的患者才有药效。

        另外，这些研究没有对患者的癌症进行分期，纳入了约50%的早期患者，而这些早期肺癌患者可能并不需要辅助治疗，使得患者获益并不明显。因此，在设计试验时，精准定位获益人群就非常重要。结合对既往的多项研究的分析借鉴，吴一龙领衔的这项ADJUVANT研究就剔除了辅助化疗获益不明确的早期患者。

        入组的222名患者均满足了4个条件：肺癌处于Ⅱ-ⅢA期，属于可手术治疗的中期肺癌；肺癌发生了N1-N2程度的淋巴转移，也就是轻中度转移；基因检测属 EGFR突变阳性；接受了肺癌完全切除手术。最终结果证明了这一试验设计的正确。钟文昭建议，根据试验结果，发生了淋巴结转移的中期EGFR突变肺癌患者，完全可以使用易瑞沙来代替术后化疗！值得注意的是，发生了更多淋巴转移（N2期）的患者，甚至比少量淋巴转移（N1期）的患者获益更明显。

研究成果或将改变国际肺癌治疗指南

        吴一龙介绍，据统计，中国的肺癌患者中，有约30%有手术机会，其中有淋巴结转移的约30%，而其中又有EGFR突变的约60%。他表示，虽然新治疗方案的可受益患者在肺癌患者中占比并不是很高（约5.4%），但中国的肺癌患者基数太大，每年新增70万肺癌患者，将有很多人会因此而受益。对于广州的肺癌患者来说，这一研究结果更是一个好消息。目前，易瑞沙已经纳入了广州医保报销，加上通过政府的药价谈判，易瑞沙的价格已大大降低，据估算广州医保参保人每个月吃易瑞沙花费将不超过1000元，大部分都能承担。

        相比副作用强烈的化疗，患者显然也更欢迎仅靠服药无需化疗就能防止肺癌复发的新方案。2017年9月，研究团队在“与癌共舞”等4个癌症患者社区中进行了一项调查问卷，对于术后选择辅助治疗方案的问题，42.72%的患者选择了靶向治疗药物，绝大多数的人选择靶向药的原因都包括靶向药物副作用更少或不愿意化疗。

        吴一龙透露，在ADJUVANT研究启动的同时，2011年日本也启动了类似的大型三期临床随机对照研究，采取了同样的实验设计，研究将于明年底或后年初结束。“如果日本的研究结果发表了跟我们的结论是一样，就能最终真正地改变临床实践、改写国际治疗指南。”吴一龙说，这是因为，一个新的治疗方法被国际接受，往往需要两个三期研究来互相确证。但他表示，对自己的研究结果很确信，“会向满足条件的患者推荐这种方案。”